Zika: SP-Forschung bringt niedrige Enzymaktivität mit Mikrozephalie in Verbindung

Eine von Fapesp unterstützte Studie zeigt, dass das Ndel1-Enzym das Gehirn virusinfizierter Mäuse während der Schwangerschaft schrumpfen lässt

Eine veröffentlichte Studie ergab, dass Mäuse, die während der Schwangerschaft mit dem Zika-Virus infiziert waren und Mikrozephalie entwickelten, eine geringere Aktivität eines Enzyms namens Ndel1 aufwiesen – das für die Prozesse der neuronalen Proliferation, Differenzierung und Migration während der Embryonalentwicklung wichtig ist.

Diese bereits patentierte Entdeckung könnte als Grundlage für die Entwicklung eines Biomarkers zur Früherkennung von Mikrozephalie bei Kindern dienen, die in der Fetalperiode mit dem Zika-Virus infiziert sind.

„Wir haben keine guten Biomarker für die Frühdiagnose (noch im embryonalen Stadium) des angeborenen Syndroms im Zusammenhang mit einer Zika-Infektion. Die Entdeckung dieses Zusammenhangs zwischen enzymatischer Aktivität und Gehirngröße ist erst der Anfang der Reise, aber sie ist vielversprechend.“ Derzeit beschränkt sich die Diagnose auf die Messung der Gehirngröße mittels Ultraschall oder CT-Scan. „Oder sie basiert auf ungenauen Messungen des Schädelumfangs nach der Geburt, wenn kaum eine Chance besteht, den Zustand umzukehren“, kommentiert Mirian Hayashi, Professorin an der Abteilung für Pharmakologie der Escola Paulista de Medicina.EPM-Universp) und Forschungskoordinator.

unterstützt durch FabispDie Untersuchung wurde in Zusammenarbeit mit der Gruppe unter der Leitung von Patricia Garces an der Bundesuniversität Rio de Janeiro durchgeführt (UFRJ). Die Ergebnisse zeigten auch positive Auswirkungen der Behandlung mit Interferon beta, einem Medikament zur Behandlung von Multipler Sklerose, das an mit dem Zika-Virus infizierten Tieren getestet wurde. In Experimenten an Mäusen verhinderte das Medikament Probleme bei der Entwicklung von Nervenzellen und stellte die Aktivität des Ndel1-Enzyms auf ähnliche Werte wie bei nicht infizierten Nagetieren wieder her.

Experimentelles Modell

Das Team analysierte die Ndel1-Aktivität bei Tieren, die mit dem Zika-Virus infiziert waren. Das von Forschern am UFRJ entwickelte experimentelle Modell ermöglichte es den Forschern, eine Infektion mit der enzymatischen Aktivität und der Wirkung von Interferon Beta in verschiedenen Stadien der Embryonalentwicklung in Verbindung zu bringen und so das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen zu identifizieren.

„Wir beobachteten, dass eine Infektion mit einer verminderten Aktivität des Ndel1-Enzyms im Gehirn der Tiere einherging. Wir konnten die Bedingungen ändern, indem wir beispielsweise das Virus in die Ventrikel der Föten injizierten, während diese sich noch im Mutterleib befanden.“ „Wir variierten auch die Viruslast und die verschiedenen Stadien der fetalen Entwicklung, was darauf hindeutet, dass die enzymatische Aktivität eine ausgezeichnete diagnostische Aussagekraft hat.“

Der Forscher bestätigt auch, dass eine Abnahme der Enzymaktivität nicht unbedingt eine Abnahme der Expression oder eine Abnahme der Proteinmenge im Enzym bedeutet. „In dieser Studie schlagen wir vor, dass die enzymatische Aktivität mit zwei Faktoren zusammenhängt: dem Abbau von Chemikalien, die von Gehirnzellen produziert werden (die Spaltung von Neuropeptiden, die in Studien noch nicht nachgewiesen wurde) oder der Fähigkeit dieses Enzyms, mit ihnen zu interagieren.“ andere Proteine“, sagt er. „Es hat eine signifikante Wechselwirkung mit wichtigen Proteinen und eine verringerte Aktivität kann wichtige molekulare Dynamiken verändern.“

Mütterliche und fetale Infektion

Wie Hayashi betont, kann eine Infektion mit dem Zika-Virus während der Schwangerschaft eine Reihe von Fehlbildungen beim Nachwuchs verursachen, darunter Mikrozephalie. Es ist jedoch zu beachten, dass eine Reihe verschiedener Faktoren während der Schwangerschaft zu Mikrozephalie oder anderen Hirnschäden führen können, darunter auch solche, die beispielsweise durch Infektionen wie Toxoplasmose, Röteln, Zytomegalievirus und Herpes simplex verursacht werden.

Warum haben wir uns entschieden, dieses Enzym bei Zika-Virus-Infektionen zu testen? Weil es ein hervorragendes Modell für mütterliche und fetale Infektionen im Allgemeinen ist. „Wir wissen, dass Infektionen dazu neigen, eine Reihe von Reaktionen auszulösen, und dass dies während der Schwangerschaft zu Komplikationen für die Embryogenese führen kann“, erklärt die Professorin.

Die Forscher sagen, dass das Ndel1-Enzym umfassend untersucht wurde, insbesondere wegen seiner Bedeutung für die neurologische Entwicklung und Krankheiten wie Schizophrenie und Depression. Dies liegt daran, betont Hayashi, dass dies mit der Bildung von Komplexen im Zytoskelett von Neuronen und mit der Proliferation, Differenzierung und Migration von Neuronen während der Embryonalentwicklung zusammenhängt – Prozesse, die für die Gehirnbildung entscheidend sind.

Beispiele für diese Wechselwirkung mit Proteinen des Zytoskeletts wurden nachgewiesen, etwa die Bindung an das LIS1-Protein, die zu einer Krankheit namens Lissenzephalie führt, bei der ein Baby ohne kortikalen Gyri geboren wird. Ndel1 ist auch eine der Schlüsselverbindungen zum am besten untersuchten Schizophrenie-Anfälligkeitsgen namens DISC1 (Schizophreniestörung 1).