Die Studie bringt eine verringerte Enzymaktivität mit der Entwicklung von Mikrozephalie bei mit dem Zika-Virus infizierten Nachkommen in Verbindung

Maria Fernanda Ziegler | FAPESP-Agentur – Stady veröffentlicht NEIN Zeitschrift für Neurochemie Forscher zeigen, dass Mäuse, die während der Schwangerschaft mit dem Zika-Virus infiziert sind und an Mikrozephalie leiden, eine geringere Aktivität eines Enzyms namens Ndel1 aufweisen, das für die Prozesse der neuronalen Proliferation, Differenzierung und Migration während der Embryonalentwicklung wichtig ist.

Diese bereits patentierte Entdeckung könnte künftig als Grundlage für die Entwicklung eines Biomarkers zur Früherkennung von Mikrozephalie bei Kindern dienen, die in der Fetalperiode mit dem Zika-Virus infiziert sind.

„Wir haben keine guten Biomarker für eine Frühdiagnose [ainda na fase embrionária] Vom angeborenen Syndrom im Zusammenhang mit einer Zika-Infektion. Die Entdeckung dieses Zusammenhangs zwischen enzymatischer Aktivität und Gehirngröße ist erst der Anfang der Reise, aber sie ist vielversprechend. Derzeit beschränkt sich die Diagnose auf die Messung des Gehirnvolumens mittels Ultraschall oder CT. Oder es basiert auf ungenauen Messungen des Schädelumfangs nach der Geburt, wenn die Chance, die Situation umzukehren, gering ist.“ Mirian HayashiProfessor an der Abteilung für Pharmakologie der Escola Paulista de Medicina (EPM-Unifesp) und Forschungskoordinator.

Er unterstützte Die Untersuchung wurde von FAPESP in Zusammenarbeit mit der Gruppe unter der Leitung von Patricia Garces an der Bundesuniversität Rio de Janeiro (UFRJ) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten auch positive Auswirkungen der Behandlung mit Interferon beta, einem Medikament zur Behandlung von Multipler Sklerose, das an mit dem Zika-Virus infizierten Tieren getestet wurde. In Experimenten an Mäusen verhinderte das Medikament Probleme bei der Entwicklung von Nervenzellen und stellte die Aktivität des Ndel1-Enzyms auf ähnliche Werte wie bei nicht infizierten Nagetieren wieder her.

Experimentelles Modell

Das Team analysierte die Ndel1-Aktivität bei Tieren, die mit dem Zika-Virus infiziert waren. Das von Forschern am UFRJ entwickelte experimentelle Modell ermöglichte es den Forschern, eine Infektion mit der enzymatischen Aktivität und der Wirkung von Interferon Beta in verschiedenen Stadien der Embryonalentwicklung in Verbindung zu bringen und so das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen zu identifizieren.

„Wir beobachteten, dass eine Infektion mit einer verringerten Aktivität des Ndel1-Enzyms im Gehirn der Tiere einherging. Wir konnten die Bedingungen variieren, indem wir beispielsweise das Virus in die Ventrikel der Föten injizierten, während diese sich noch im Mutterleib befanden.“ Wir variierten auch die Viruslast und die verschiedenen Stadien der fetalen Entwicklung, was darauf hindeutet, dass die enzymatische Aktivität eine ausgezeichnete diagnostische Aussagekraft hat. Joao Naniein FAPESP-Stipendiat und Mitautor der Studie.

Der Forscher bestätigt auch, dass eine Abnahme der Enzymaktivität nicht unbedingt eine Abnahme der Expression oder eine Abnahme der Proteinmenge im Enzym bedeutet. „In dieser Studie legen wir nahe, dass die enzymatische Aktivität mit zwei Faktoren zusammenhängt: dem Abbau von Chemikalien, die von Gehirnzellen produziert werden [clivagem de neuropeptídeos, questão que ainda precisa ser comprovada em estudos in vivo]Oder die Fähigkeit dieses Enzyms, mit anderen Proteinen zu interagieren. „Dies ist ein Enzym, das eine signifikante Wechselwirkung mit wichtigen Proteinen hat und dessen verminderte Aktivität wichtige molekulare Dynamiken verändern kann“, sagt er.

Mütterliche und fetale Infektion

Wie Hayashi betont, kann eine Infektion mit dem Zika-Virus während der Schwangerschaft eine Reihe von Fehlbildungen beim Nachwuchs verursachen, darunter Mikrozephalie. Es ist jedoch zu beachten, dass eine Reihe verschiedener Faktoren während der Schwangerschaft zu Mikrozephalie oder anderen Hirnschäden führen können, darunter auch solche, die beispielsweise durch Infektionen wie Toxoplasmose, Röteln, Zytomegalievirus und Herpes simplex verursacht werden.

Warum haben wir uns entschieden, dieses Enzym bei Zika-Virus-Infektionen zu testen? Weil es ein hervorragendes Modell für mütterliche und fetale Infektionen im Allgemeinen ist. „Wir wissen, dass Infektionen dazu neigen, eine Kaskade von Reaktionen auszulösen, und dass dies während der Schwangerschaft zu Komplikationen beim Fötus führen kann.“

Die Forscher sagen, dass das Ndel1-Enzym umfassend untersucht wurde, insbesondere wegen seiner Bedeutung für die neurologische Entwicklung und Krankheiten wie Schizophrenie und Depression. Dies liegt daran, betont Hayashi, dass dies mit der Bildung von Komplexen im Zytoskelett von Neuronen und mit der Proliferation, Differenzierung und Migration von Neuronen während der Embryonalentwicklung zusammenhängt – Prozesse, die für die Gehirnbildung entscheidend sind.

Beispiele für diese Wechselwirkung mit Proteinen des Zytoskeletts wurden nachgewiesen, etwa die Bindung an das LIS1-Protein, die zu einer Krankheit namens Lissenzephalie führt, bei der ein Baby ohne kortikalen Gyri geboren wird. Ndel1 ist auch eine der Hauptverbindungen zum am besten untersuchten Schizophrenie-Anfälligkeitsgen namens Disc1 (Die Behinderten in der Schizophrenie 1).

Frühere Studien haben auch gezeigt, dass Mutationen im Gen vorliegenist 1 (das ein Ndel1-ähnliches Protein namens NDE1 kodiert) wurde mit schweren Fällen von Mikrozephalie in Verbindung gebracht. Experimente an Tiermodellen zeigten, dass das Gen inaktiviert wird ist 1 Oder dass das Enzym Ndel1 die Wanderung von Neuronen zu Beginn der Embryogenese verhindert.

„Wir haben auch eine signifikante Verringerung der Ndel1-Aktivität bei Personen mit einer ersten Psychose-Episode ohne vorherige antipsychotische Behandlung und bei Patienten mit chronischer Schizophrenie gezeigt. Dies legt nahe, konnte jedoch noch nicht beweisen, dass die Ndel1-Enzymaktivität ein potenzieller Biomarker ist.“ für Frühstadien und Behandlungsresistenz bei Schizophrenie.

die Studie Bewertung der Rolle der Ndel1-Oligopeptidase-Aktivität beim angeborenen Zika-Syndrom: ein potenzieller Indikator für den Endotyp des angeborenen Syndroms und das Ansprechen auf die Behandlung. Es kann weiter gelesen werden: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jnc.15918.